肥胖是一种受多因素影响、多基因控制的慢性代谢性疾病，可由遗传因素或非遗传因素引起，此前人们主要将肥胖的原因归结于能量失衡，即摄入的能量远大于输出的能量，导致脂肪在体内积累引起肥胖，而近年来的研究证实，肥胖与肠道微生物菌群密切相关。紊乱的肠道菌群及其代谢产物能够通过某些机制促进肥胖的发生，同时也能够诱导机体炎症反应，进而引起各种慢性疾病的发生。
东北农业大学食品学院，乳品科学教育部重点实验室的于淼、徐珒昭、许晓曦*等通过分析肠道菌群介导肥胖的机制和饮食，改善机体肠道菌群组成，分析肠道菌群诱导肥胖的机制制定其对应的个性化膳食调节方案进而改善肠道菌群，进而改善肥胖症状，提升肥胖治疗手段。

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传统医学关于肥胖的概念
体质量指数（BMI）是体质量与身高的平方之间的比率（kg/m2）。世界卫生组织将肥胖定义为BMI≥30 kg/m2，我国将BMI≥28 kg/m2作为肥胖判定阈值。但当体内肌肉含量增加而造成BMI值升高时，仍然依据此标准判断肥胖则有失妥当。相比于BMI值，体脂率（BF）则能够更准确地评估体内脂肪含量，男性不低于25%、女性不低于35%即为肥胖。此外，腰围（WC）也可作为肥胖判定指标，对于亚洲人来说，男性不低于90 cm，女性不低于80 cm即为肥胖。与BMI值相比，WC或结合BMI值的WC与代谢及心血管疾病的关联性更强。临床上对于肥胖的诊断通常综合性考虑多个指标。肥胖人群体内肠道菌群丰度异常，近期，有人提出了一项新概念——肠道微生物组健康指数（GMHI），它是一种基于粪便宏基因组样本的种级分类图谱，将两组样本（即良好和肥胖状态）相关微生物物种的相对丰度进行比较，用以确定患病的可能性。这种方法独立于传统的临床诊断之外，有望成为判定肥胖的新概念。
02
肠道菌群介导肥胖的分子机制
肠道屏障主要由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障4 部分组成，能够将内脏与一些有害微生物、炎症因子等分隔开。健康的肠道以营养物质、水和细菌产物的选择性渗透为特征，当肠道屏障破损时，微生物及其衍生代谢产物等即可通过屏障转移到宿主组织中，导致全身炎症的发生，进而诱发疾病（图1）。细胞间紧密连接是机械屏障的组成部分，主要由紧密连接蛋白ZO-1和Occludin组成，紧密连接蛋白大部分分布在细胞的顶端边界。肥胖会导致机体肠道屏障破坏，对小鼠饲喂高脂饮食后，肠道菌群通过激活肠表皮生长因子从而激活蛋白酶受体，导致ZO-1和Occludin蛋白的基因表达下调，使机械屏障破损，增加肠道的通透性。肠道菌群是生物屏障的重要组成部分，肥胖人群肠道内的菌群组成发生改变，肠道菌群紊乱导致肠道微生物屏障被破坏。

2.1 肥胖患者的肠道菌群特征
肠道菌群的结构受饮食、体质量、精神状态和宿主代谢等诸多因素影响。肠道菌群与肥胖有关的证据主要来自动物实验，将常规饲养小鼠的肠道微生物移植到无菌小鼠体内，结果发现接受移植的小鼠食物摄入量减少，但体内脂肪含量和胰岛素抵抗水平增加，这表明肠道菌群能够使宿主体内脂肪分子的产生或分泌发生变化。日本学者则认为，肥胖人群体内肠道菌群的多样性显著高于非肥胖人群，与之前的研究结果不同，可能与人种、地域及检测方法或样本量不同等诸多因素有关。

肥胖人群体内的肠道菌群构成变化主要显示为与脂肪产生、促进炎症相关的菌属丰度增加，而与抑制肥胖、抗炎相关的菌属丰度降低（图2）。
2.2 代谢产物
肠道屏障被破坏后，肠道菌群代谢物穿过肠道屏障从而影响宿主的生理功能，目前已在代谢水平上鉴定出较多的与肥胖有关的肠道菌群代谢物，如SCFA、次级胆汁酸、谷氨酸、吲哚、TMAO等，这些代谢产物能够通过不同的机制对机体产生正反两方面的影响。
2.2.1 短链脂肪酸
肥胖人群体内产SCFA 的厌氧丁酸产生菌（Anaerobutyricum soehngenii）及粪杆菌属（Faecalibacterium）丰度降低。SCFA是肠道菌群利用人体不能消化吸收的碳水化合物而产生的菌群代谢物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。丙酸能够激活G蛋白偶联受体（GPCRs）中的GPR41，GPR41可使体内瘦素水平升高，瘦素能够使增强食欲的神经肽Y（NPY）含量降低。GPR41还可促进抑制食欲的PYY的分泌。丁酸通过激活GPR43增加血浆中GLP-1的含量来抑制肥胖。GLP-1是一种由肠道L细胞产生的激素，可通过中枢神经系统控制食欲，用减少进食量的方式降低肥胖的发生率。此外，研究表明，苦味受体（TAS2R）能够通过促进GLP-1的表达来降低食欲，从而促进体质量减轻。
SCFA通常被认为在体内产生积极作用，但有研究表明，过量的SCFA可能会对机体产生负面影响。此外，肥胖人群血清中琥珀酸含量增加，这是由于机体内产琥珀酸的普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）和韦荣氏球菌科（Veillonellaceae）相对丰度较高，而消耗琥珀酸的梭菌科（Clostridaceae）相对丰度较低导致的。在2型糖尿病、高血压、缺血性心脏病患者体内均发现琥珀酸水平升高。研究发现，琥珀酸水平与BMI值之间存在正相关，因此其也被视为与心血管疾病风险成正相关的潜在微生物菌群代谢物。
2.2.2 次级胆汁酸
厚壁菌门中A.soehngenii的丰度在肥胖人群体内降低，此菌株具有钠胆汁酸转运蛋白和甘氨酸胆碱水解酶基因，可使代谢综合征患者次级胆汁酸浓度升高。次级胆汁酸的代谢还与克里斯滕森菌科（Christensenellaceae）的丰度呈正相关。次级胆汁酸由初级胆汁酸转换而来，具有促进能量代谢、增加胰岛素敏感性、减轻炎症的作用。通过比较分析肥胖人群与健康人群血清及粪便代谢物发现，肥胖人群的初级胆汁酸生物合成受到干扰，从而导致无法生成次级胆汁酸，而肠道微生物可将初级胆汁酸转换成为次级胆汁酸，目前已知的与胆汁酸解偶联相关的肠道菌群有拟杆菌属、梭菌属、乳酸杆菌属、双歧杆菌属、李斯特菌属等。然而，过量的胆汁酸对肝细胞具有损伤作用。肠道梗阻可使胆汁酸流动中断，导致胆汁酸在肝脏中积累，引起肝细胞毒性。菌群代谢物能够对宿主产生正反两方面影响，若想通过调控菌群代谢物来调节机体炎症水平，应关注其浓度问题。
2.2.3 谷氨酸
肥胖人群体内富集的瘤胃球菌属（Ruminococcus）和长链多尔氏菌（D.longicatena）具有编码谷氨酰胺产生谷氨酸所需酶的基因。谷氨酸在肥胖人群血清中含量增加，而其含量偏高会导致肝功能异常。研究表明，灌胃带有编码谷氨酸脱羧酶基因的多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）能够降低血浆谷氨酸水平，并且能够下调WAT形成基因、上调脂肪分解和氧化基因的表达，抑制高脂饮食诱导的小鼠体质量增加和肥胖，而在肥胖人群中该菌种含量较低。
2.2.4 吲哚
吲哚是肠道菌群衍生代谢物的一种，能够通过孕烷X受体加强肠道上皮细胞的紧密连接，增强肠上皮细胞的屏障功能，抑制促炎因子分泌，减轻宿主炎症水平。吲哚还能够促进GLP-1的分泌，降低食欲。但并非体内存在的所有吲哚都具有益生作用，肠道菌群通过代谢色氨酸而产生的吲哚代谢物可促进机体炎症并诱导癌症发生，如乳酸菌通过代谢色氨酸生成的吲哚-3-醛能够激活肿瘤相关巨噬细胞上的芳香烃受体，导致胰腺导管腺癌的发生，且芳香烃受体能够激活核因子κB（NF-κB），从而促进机体炎症反应的发生。同时，若体内存在过量的吲哚，其会进入肝脏中生成吲哚氧基硫酸盐，该物质能够导致肾脏相关疾病的发生。
2.2.5 氧化三甲胺
肠道菌群以红肉类、蛋类、奶类中富含的磷脂酰胆碱、胆碱和左旋肉碱等为底物生成代谢物三甲胺（TMA），TMA在黄素单加氧酶3（FMO3）的作用下生成TMAO。研究表明，健康人群的TMAO水平低于肥胖人群，且对同时患有肥胖及2型糖尿病的患者进行减肥手术1 年后其体内TMAO水平明显降低。对比接受Roux-en-Y胃旁路手术前后2型糖尿病肥胖患者的血清发现，双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌门（Bacteroidetes）的丰度与TMAO水平呈负相关，而这些菌群在肥胖人群体内丰度显著降低。对肥胖结肠癌患者的血清进行分析发现，TMAO水平与肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和大肠埃希菌（E.coli）的丰度呈正相关。TMAO可能通过促进炎症因子表达从而导致肥胖，小鼠实验表明，注射TMAO后IL-6、TNF-α等炎症因子水平升高。此外，真细菌（Enterococcus）和大肠埃希菌（E.coli）能够产生TMA。除TMAO本身对肥胖的不利影响外，其合成酶FMO3与肥胖的发生也密切相关。FMO3水平与BMI值、腰臀比呈正相关，与脂肪组织褐变水平呈负相关，对小鼠进行FMO3基因敲除，发现小鼠能够避免高脂饮食所诱导的肥胖，其原因可能是敲除FMO3基因促进了脂肪向碳水化合物的转换。
2.3 免疫炎症因子
肥胖被认为是一种慢性炎症状态，因在其发生过程中，分泌抑炎因子的M2型巨噬细胞减少，而分泌促炎因子的M1型巨噬细胞、辅助性T细胞1（Th1）、CD8＋T细胞增多。肥胖患者体内检测到脂多糖（LPS）水平升高，而LPS是极强的炎症诱导剂。LPS能够激活NF-κB信号通路，进而导致慢性炎症、内毒素血症的发生并增加脂肪积聚。LPS可被脂肪细胞吸收，并且脂肪细胞越大，其活性越强。同时，LPS和干扰素-γ又可激活体内M1型巨噬细胞，分泌TNF-α、IL-12、IL-6等炎症因子。
肠道通透性增加导致血浆中炎症因子水平升高，使机体处于炎症状态。肥胖人群体内肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）丰度增加，其产生LPS的活性极强。小鼠实验表明，补充多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）能降低I L-6 含量，从而减轻局部炎症水平，但在肥胖人群体内多形拟杆菌丰度较低。丁酸能激活体内M2型巨噬细胞，动物实验表明，经丁酸处理后的小鼠体内IL-6、IL-12等促炎因子表达下调。此外，丁酸还能够抑制转录因子NF-κB的活性，从而调节某些参与炎症反应基因的表达。
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肠道菌群介导调控肥胖的研究现状及趋势

肥胖人群的肠道通透性增加，一些与肥胖有关的特征性肠道菌群及其代谢产物改变了宿主肠稳态并引发炎症。肠道菌群作为肥胖预防、治疗方式中的可控因素，对其组成的调控显得极为重要。调控益生菌及饮食模式等可通过调节菌群组成并促进对机体有利的代谢作用减轻机体炎症反应，并创造健康稳定的肠道环境。
3.1 益生菌及益生元对肠道菌群的调控作用
基于肠道微生态与肠道免疫及肥胖的关系，近年来也有一些研究探讨通过补充益生菌（和/或益生元）以调节肠道菌群组成，降低肠道通透性，以改善机体免疫功能，并由此调整脂肪代谢等从而达到减肥的目的。
3.1.1 益生菌
益生菌能够促进机体有益菌的生长，补充益生菌及益生菌补充剂能够通过使机体肠道菌群组成向有益趋势改变从而改善肥胖。
益生菌还能够通过使紧密连接蛋白重新连接而修复肠道屏障，并减轻体内的炎症反应从而改善肥胖。除传统的益生菌外，某些非传统益生菌的肠道细菌在无菌小鼠体内定植后也可影响宿主的新陈代谢并恢复小鼠的黏膜免疫系统。
此外，益生菌能通过物质及能量代谢的途径改善肥胖。
益生菌还能直接降低促炎因子含量，从而改善肥胖。积累过多的TNF-α能够引起局部以及全身的炎症蔓延，这种炎症反应会导致ZO-1和Occludin蛋白的紧密连接发生改变。益生菌干预还可降低小鼠体内炎症物质LPS水平，但在肠道屏障受损的情况下大剂量补充益生菌会导致免疫系统紊乱，所以应依据自身情况适量补充。补充益生菌对动物及人体影响的总结见表1。

3.1.2 益生元
益生元是指不被人体消化但能被肠道菌群发酵的物质，包括功能性低聚糖、多糖、天然植物提取物黄酮及多酚类等。对高脂饮食诱导肥胖的小鼠以及肥胖人群进行益生元干预能够有效地控制其体质量的增加。肠道菌群失调的发生机制与饮食密切相关，高脂低纤维的饮食会导致肠道菌群的组成发生紊乱。膳食纤维进入人体后不能够被消化，但能被肠道菌群利用并生成SCFA，SCFA可以减轻炎症、增加饱腹感，因此可以通过低热量饮食来改善肥胖。此外，摄入较多的膳食纤维可以增加肥胖人群体内的微生物多样性。
益生元可促进有益菌的生长从而改善肥胖。经低聚果糖益生元干预后，肥胖人群体内双歧杆菌属（Bifidobacterium）含量升高。
益生元可通过降低体内炎症水平及上调食欲抑制激素而抑制肥胖。肥胖人群补充益生元后ZO-1和Occludin蛋白的紧密连接程度增加，肠道屏障的通透性及机体内LPS、TNF-α、IL-6水平降低。在一项人体研究中，经过几周益生元治疗后，受试者体内GLP-1、PYY水平上调，食欲降低，从而减少了食物摄入量并抑制了体质量增加。补充益生元对动物及人体影响的总结见表2。

3.2 生活作息及饮食方式对肠道菌群的影响
熬夜对肠道菌群具有毁灭性的影响，很多情况下肥胖均与不良睡眠习惯有关。而运动及改变饮食方式均可改善肠稳态，肠道菌群的生长依赖于机体摄入的食物，随着饮食模式的改善，肠道菌群组成也会发生一定变化，这种变化多数是对机体有益的，并且结合适当的运动会放大这种有益变化。
3.2.1 睡眠
生物钟是指机体为了适应24 h内的昼夜交替而使各种生理活动表现出的节律性变化，与人体生物钟类似，肠道菌群也具有昼夜节律。研究表明，菌群的昼夜节律受人体生物钟的影响。睡眠不足或熬夜使得机体原本的生物钟被打乱，从而扰乱肠道菌群昼夜节律，诱发机体疾病及生理压力。轮班或长期经历时差工作增加了罹患肥胖及糖尿病的风险。研究表明，仅几晚的睡眠缺失就会极大提高TNF-α和C反应蛋白（CRP）含量。因此，保证充足的睡眠时间以维持生物钟稳定，进而维持肠道菌群稳定，就能够达到预防及改善肥胖的目的。
3.2.2 运动
体育锻炼能有效地减少腹部脂肪含量，且坚持锻炼对减肥后的体质量保持有重要作用。但有研究发现，运动还能通过改变人体内肠道菌群组成从而减轻体质量。锻炼对减轻体质量产生积极影响的机制可能是肠道菌群丰度的变化改善了肠屏障功能，并抑制促炎因子表达，以及提高代谢乳酸并生成SCFA的菌群丰度。
3.2.3 饮食模式
饮食是对肠道微生物菌群定向干预的基础，其有效地改变了微生物菌群组成，最重要的是，其可以创造一个促进健康微生物区系长期稳定的环境。
1 ) 间歇性禁食
间歇性禁食（IF）指交替地进行膳食和禁食，包括隔日禁食、限时进食（即每日进食时间限制在6～8 h内）、5∶2饮食（即每周连续禁食2 d）等。动物实验以及人体研究均表明，经过IF处理后机体总进食量不变，但体质量明显降低。这种良好的效果依赖于肠道菌群介导的WAT褐变、肠道菌群组成的改变及体内脂肪的消耗。此外，IF还能够通过增加肠道菌群的多样性、降低厚壁菌门与拟杆菌门的比值来改善肠道菌群组成，从而改善肥胖状态。禁食还能够促进脂肪消耗，餐后人体细胞所需能量由葡萄糖提供，脂肪则以甘油三酯的形式储存在脂肪组织中，而禁食期间，甘油三酯分解为甘油和脂肪酸，脂肪酸在肝脏中被转化为酮体，酮体为体内各组织提供能量。IF由于进食时间的特殊性，不适用于低血糖人群，此外，由于禁食期间机体会处于生酮阶段，所以不适合于生酮饮食（KD）的人群亦不适合IF。
2) 生酮饮食
KD是指摄入大量的脂肪、适量的蛋白质以及极少量碳水化合物的饮食模式。在低碳水化合物的饮食方式中，机体供能方式发生转变，且能够在1 周内实现由葡萄糖供能到酮体供能的转变，也就是说摄入的脂肪不再以甘油三酯的形式储存于体内，而是分解生成酮体后进行供能，因此，尽管通过脂肪摄入的方式来减肥，其效果仍非常显著。KD对于减肥的有益作用主要有以下原因：一方面，KD燃烧了大量脂肪，且许多人在KD期间不会经常感到饥饿，因此减少了总热量的摄入；另一方面，KD改善肠道菌群组成，能够对肠道环境产生有益作用，减轻体内炎症状态，从而改善肥胖。此外，KD能够增加益生菌如阿克曼氏菌（A.muciniphila）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的丰度，降低脱硫弧菌（Desulfovibrio）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）丰度。KD期间主要依靠肝脏将脂肪酸转化为酮体，因此KD不适用于患有肝病的人群，糖尿病、低血糖以及患有胃肠道疾病的人群也不适用。
3 ) 地中海饮食
MedDiet摄入大量的水果、蔬菜、鱼类、谷物、豆类以及极少量的红肉，并以橄榄油作为脂肪摄入的主要来源，低脂低能量的水果蔬菜能在低热量摄入的情况下诱导产生饱腹感。MedDiet是公认的健康饮食方式，对肠道菌群有积极的影响，并能够降低罹患肥胖以及慢性疾病的风险。MedDiet中大量的蔬菜、水果均为多酚类食物，多酚在抗炎、抗氧化、抗癌、抗糖尿病和抗脂肪等方面发挥了重要的作用，以果蔬为主的饮食相当于摄入了大量多酚，而小肠对于多酚的吸收率很低，其余多酚会干扰肠道菌群的组成，从而改善机体肥胖。坚持MedDiet的受试者体内双歧杆菌属（Bifidobacterium）丰度增加、SCFA水平升高、瘤胃球菌属（Ruminococcus）丰度降低、炎症标志物CRP水平降低。健康的饮食以蔬菜、谷物为主，MedDiet符合这一理念且饮食结构较为丰富，与其他低脂饮食模式相比，MedDiet对超重或肥胖人群的长期减肥更有效。但MedDiet摄入植物性食物偏多，消化功能欠佳的人群并不适用。
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结 语
肥胖是多种慢性疾病的诱因，手术或药物等减肥方法可能需要昂贵的费用，且这些减肥方法并不能达到长期的效果。肠道菌群已被证明与肥胖的发生发展密切相关，因此通过健康的饮食及生活习惯调节肠道菌群来治疗肥胖是一种极具希望的减肥手段。通过改善饮食加运动等特定方法对肠道菌群进行干预后，可使肠道微生态发生逆转，改善肠道屏障功能、抑制炎症因子水平，从而预防并辅助治疗肥胖。而从宏观层面分析各代谢物如何调控炎症水平及各代谢物之间是否存在相互作用，可作为研究预防及治疗肥胖手段的新思路。